单纯疱疹性脑炎
概述：单纯疱疹性脑炎(herpes simplex encephalitis)是常见的散发性
病毒性脑炎。又称单纯疱疹病毒脑炎(herpes simplex virus encephalitis)，既可见于初发性单纯疱疹病毒感染，也可见于复发性患者。
病原单纯疱疹病毒(HSV)分为Ⅰ型和Ⅱ型。这两型病毒，在外周部位接种后，经PCR技术检测病毒DNA，证实可在体内较长期潜伏。Ⅰ型HSV潜伏在嗅球、嗅束及三叉神经感觉节等部位并易诱发脑炎；Ⅱ型HSV潜伏在骶髓后根节而易诱发生殖器反复疱疹性感染。因此，HSV常成为宿主免疫抑制状况下诱发机会性感染的病原之一。
流行病学
流行病学：本病可发生于任何年龄；呈散发性；在非流行性病毒脑炎中为最常见的一种，据统计约占
病毒性脑炎的10%～20%；病情严重、预后较差。
鉴于HSV-1主要与口唇感染有关，而HSV-2主要是引致生殖器感染，显然HSV-1更容易接近和侵入脑部，故疱疹病毒性脑炎95%以上为HSV-1感染所致；而在新生儿患者则以HSV-2常见。
病因
病因：在儿童和青年，原发性HSV感染可导致脑炎；可以是病毒血症的后果，但也可能系疱疹病毒经鼻咽部沿嗅神经直接侵入脑部所致。动物实验研究表明，HSV-2比HSV-1对神经系统更具毒力。
HSV属DNA病毒，Baringer及Swoveland 1973年在非选择性的人体尸检材料中，85%～90%尸体可在其三叉神经感觉节内显示Ⅰ型HSV基因组。
Baringer及Pisani 1994年采用PCR技术，在研究死于已知并非神经系统疾病的患者尸检资料，发现在延髓、脑桥及嗅球等部位存在HSV基因组，但潜伏在人体内的HSV如何导致脑炎的过程尚未完全清楚。
发病机制
发病机制：
1.发病机制 单纯疱疹病毒脑炎的发病机制比较复杂，近年研究证明，在病毒感染所致脑组织损害的机制中，部分是免疫病理反应损害的结果。
由于Ⅰ型HSV在儿童及成人多表现为脑炎，且以累及颞叶内侧，额叶下部、邻近的岛叶及扣带回为主，并可累及嗅球及嗅束，而枕叶及小脑不受累，提示脑部炎症可能和嗅黏膜感染HSV，经由嗅系统扩散而引起上述典型的损害分布。
另有学者提出HSV系从三叉神经感觉节，沿着供应硬膜的神经扩散至其下的颞叶内侧和额叶下部(Davis及Johnson，1979)，但这一学说尚待肯定。
2.病理 本病病理具有高度特征性，为急性坏死性脑炎的改变，表现非对称的弥漫性全脑损害，形成大小不一的出血性坏死灶。病变可先损及一侧大脑半球，随后延及对侧。半数病例坏死仅限于一侧，大约1/3的病例仅仅限于颞叶；即使患者双侧大脑半球受损，也常以一侧为重。
大体观察早期脑部广泛充血肿胀。且因一侧肿胀严重致使两侧大脑不对称，并引起中线结构移位导致颞叶钩回疝。大脑坏死区域以颞叶内侧，海马旁回前部，颞下回、梭状回、钩回及额叶眶回，特别是眶回后部最为严重，并可伸向颞中回，颞上回、岛叶、扣带回，海马及杏仁核等部位。病灶不但累及皮质并深入白质，致使灰白质界限不清。存活1～2周者，坏死组织崩解，存活数周数月以上者可见颞叶皱缩，皮质坏死区呈囊性变。
显微镜下早期神经组织为疏松性坏死伴以脑膜脑炎改变。脑组织内大量炎细胞浸润以淋巴细胞为主，另有大单核及浆细胞。神经细胞可呈噬节现象、坏死及消失，可见巨噬细胞吞噬脂质形成的格子细胞。血管壁坏死，红细胞渗出血管以外，有的由炎细胞围绕形成血管套。软脑膜充血及炎性反应，也以淋巴细胞为主。蛛网膜下隙可有少量淋巴细胞及渗出的红细胞。典型的改变为核内嗜酸性包涵体，可见于神经细胞、星形细胞及少突胶质细胞内。HE染色在高倍镜下即可发现核内嗜酸性包涵体。应用免疫组化(ABC)染色法呈黑褐色，电镜观察可发现病毒颗粒(饶明俐等，1987)。
临床表现
临床表现：
1.主要表现 本病可发生于任何年龄。常急性起病，但亦有亚急性、慢性和复发病例。儿童及成人患者起病常为急性或亚急性，首发症状为
头痛、发热或仅系行为及人格改变。
少数患者在病程进展初期诉有嗅幻觉或味幻觉，其过程很短，可提示HSV感染的可能性。部分患者发病前后唇上部出现疱疹，有助于考虑疱疹性病毒感染。
严重患者可陷入高热及
昏迷，甚至因脑水肿而形成脑疝。神经检查多有脑膜刺激征及提供脑实质损害的体征。新生儿患者多因出生时经由HSV感染的产道而受染，甚至在子宫内已经感染。新生儿及婴儿患者多为系统性器官感染，常同时累及皮肤、眼及口部。宫内感染者可造成弥漫性大脑损害或畸形。
2.临床分期 病程长短不一。一般情况下，从起病到出现
昏迷平均1周，从
昏迷到死亡亦为1周；但也有长达3～4个月者。未经治疗的病例，病死率高达70%以上，幸存者半数以上存在后遗症。
(1)前驱期：表现为头晕
头痛、全身痛等，随后可有上呼吸道感染症状，发热可达38～40℃，仅部分病例出现皮肤疱疹。此期一般不超过2周。
(2)神经精神症状期：其表现多种多样。早期常以精神症状为突出表现，包括人格改变、行为异常、答非所问、定向力障碍、幻觉、
妄想、失忆、失语等，可能是病毒经三叉神经及嗅球早期侵犯颞叶、额叶、边缘系统所致。
随疾病进展，脑组织坏死灶出现，患者表现
意识障碍，例如嗜睡、昏睡、
谵妄、
昏迷等；产生惊厥、抽搐、偏瘫及脑神经功能障碍，例如眼球偏斜、瞳孔不等大、偏盲等；伴颅内高压表现，患者颈项强直、肌张力增高、有病理反射；部分病例在早期即呈去皮质强直状态；病情严重者可发生脑疝。
脑电图在本病的早期即可出现异常。典型改变为，弥漫性高波幅慢波背景上的局灶性周期性尖波；颞叶、额叶常呈周期性棘波和慢波。脑CT及MRI检查可显示颞叶、额叶低密度病灶，伴点状出血灶及脑水肿，可见脑室受压、移位。放射性核素脑扫描显示颞叶、额叶摄取增加。
并发症
并发症：
1.颅内高压症。
2.脑疝。
3.部分病例在早期即呈去皮质强直状态。
实验室检查
实验室检查：
1.个别患者早期脑脊液(CSF)检查可正常。一般均为无色透明，外观清亮、压力升高，细胞数为(20～200)×106/L左右，多在0.4×109/L以下，多为淋巴及单核细胞，但早期也可多为中性粒细胞；由于脑组织病变的出血坏死性质，部分病例脑脊液含有较多的红细胞，可达(50～500)×106/L甚至更多；蛋白质轻至中度增高，蛋白定量0.5～2.0g/L；糖含量正常或偏低。上述改变仅能提供感染性病变。
2.聚合酶链反应(PCR)技术检测，对HSV病原诊断的敏感性极高，对早期诊断尤为重要，但在病初1～2天及发病10～14天后仍可出现假阴性。由于在CSF中HSV抗体出现较晚，一般在发病1周方易测得，但可存在数周至数月之久，故借以进行回顾性诊断仍有价值。
3.血清应用间接免疫荧光法检测HSV抗体同样有助病原学诊断。
4.可应用免疫组织化学技术检测出病毒抗原；但临床推行脑活检的难度较大。病毒学检测是诊断本病的金标准。不过，在脑炎发病时，多数患者体表并不出现疱疹病损，脑脊液中亦往往难以检出病毒。虽然电镜下可在脑活检组织标本查见神经细胞核内包涵体及病毒颗粒；可应用PCR技术对脑脊液标本进行HSV DNA的检测，有助于早期诊断，但应注意其特异性问题。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.影像学检查 应用CT及MRI常可发现特征性的改变。CT可见颞叶内侧、额叶下部及岛叶受累且常累及两侧，但一侧较重，另侧较轻，加强扫描显示强化。较晚病变区域可显示出血性改变。CT扫描在病初数天内可能仍属正常，但MRI则显示异常，即在上述部位T1及T2加权像均呈长信号，采用Gd-DTPA增强，病变区显示强化。病后数月的患者遗有病变区域胶质增生或脑萎缩性改变。
2.脑电图检查 多在弥漫性慢波的背景上出现周期性高波幅发放，且主要在一侧或双侧颞叶。这些改变传统上认为有助诊断，但对HSV感染并无特异性。
3.脑组织活检 在CT及MR问世前国外较多采用。在HE染色下可见脑组织炎症性坏死，血管周围间隙淋巴细胞浸润形成血管套，高倍(600倍以上)显微镜下可查见神经细胞及星形细胞内有酸性核内包涵体，也可借PCR技术从脑组织中检测病原。
诊断
诊断：主要依据临床表现及实验室检查结果进行综合分析。以下各点提示疱疹性脑炎的可能：
1.患者急性或亚急性起病，先有全身不适或上呼吸道感染的前驱表现，往往起病数天之后才有发热，以
头痛、发热或行为异常为首发症状。
2.继而出现
意识障碍、精神异常及脑实质受损征象；若唇上部有疱疹性损害或病史中有嗅幻觉和味幻觉更应考虑本病。
3.脑脊液压力增高，蛋白质及白细胞轻至中度增加，以淋巴细胞为主；脑脊液发现多量红细胞具有诊断价值(但须排除穿刺损伤或蛛网膜下隙出血等类疾病)，蛋白含量增加而糖及氯化物正常。
4.脑电图异常，两侧可不对称，以一侧大脑半球明显；CT及MRI显示颞叶、额叶出血性坏死灶，或呈脑组织弥漫性病变。
5.确诊为HSV脑炎则应及时进行感染病原学检查。目前采用PCR技术检测CSF中的HSV抗原，对早期诊断最为重要。在发病后1～2天内检测结果若为阴性，应在24～48h后重复腰椎穿刺复查CSF的PCR试验，若仍为阴性再考虑其他病原或其他疾病。
疱疹性脑炎的临床表现没有特异性，仅约1/4的患者同时伴有皮肤疱疹(唇疱疹)出现；倘若脑炎产生于初发性疱疹感染患者，则更无既往病史踪迹可循；尽管新生儿患者以HSV-2常见，但并不一定能查见其生母存在
生殖器疱疹的体征，故疱疹性病毒脑炎的临床诊断有时颇感困难。脑活检发现胞核内嗜酸性包涵体，电镜见到病毒颗粒；培养出HSV病毒有确诊意义。
鉴别诊断
鉴别诊断：
1.其他
病毒性脑炎 病毒性脑炎的病原体多样，主要包括疱疹病毒、虫媒病毒和肠道病毒等。但除乙型脑炎等少数几种流行性脑炎之外，其他散发性
病毒性脑炎的临床表现相对较轻，少有以颞叶及额叶显著损害为主的征象；血清及脑脊液检查出相应病毒的特异抗体有助于鉴别。
乙型脑炎病情重，进展快，常以突发高热而起病，迅速出现
意识障碍、惊厥、抽搐等脑实质损害表现；而且发病集中在夏秋季多蚊季节，患者未接种乙脑疫苗，均可帮助诊断。
2.化脓性脑膜脑炎 化脓性脑膜脑炎以伴有严重的全身感染中毒症状为特点，外周血白细胞明显增高，脑脊液呈化脓性改变，细菌涂片或培养阳性。
3.
急性播散性脑脊髓炎 此病已日益受到重视，见于急性发疹性病毒传染病(如麻疹、风疹、天花、水痘等)的病程中；也可见于其他急性病毒感染(如传染性单核细胞增多症、
流感等)的恢复期，称为病毒感染后脑炎；尚有发生于
百日咳、
狂犬病等疫苗接种后2～3周内者，而被称为疫苗接种后脑炎；甚至可因驱虫治疗而发生，如左旋咪唑性脑炎，可能与免疫反应有关。
4.感染中毒性脑病 常在急性细菌感染的早期或极期，多见于
败血症、肺炎、细菌性
痢疾、
伤寒、
白喉、
百日咳等。罹患者以2～10岁儿童为主，系因机体对感染毒素产生过敏反应，导致脑充血水肿所致；临床表现为高热、
头痛、呕吐、
谵妄、惊厥、
昏迷、脑膜刺激征等；脑脊液压力增高，蛋白质可轻度增高，细胞一般不增多，糖和氯化物正常。原发疾病好转后，脑症状则随之逐步消失，一般无后遗症。
治疗
治疗：
1.一般治疗 应加强护理，预防褥疮及肺部感染等并发症；同时根据病情采取降温、抗痉、脱水等处理。颅内高压危象经药物治疗无效者，必要时可作脑室引流、去骨瓣术等以紧急减压。
2.抗病毒治疗 由于病损发生在中枢神经系统，故抗病毒治疗越早越好；但由于病毒仅在细胞内复制的末期才导致典型症状的出现，故抗病毒治疗的时机往往偏晚，影响到疗效和预后。理想的抗病毒药物能选择性地抑制病毒核酸和蛋白质的代谢，而完全不影响宿主细胞；但目前的抗病毒药物尚未能做到这一点，大多存在一定的毒副作用。临床上较多选用下列几种。
阿昔洛韦，仅对感染病毒的细胞起作用，而不影响未感染细胞，已成为首选药物。剂量每次5～10mg/kg体重，每8h静脉滴注1次，14～21天为1疗程；少于10天常有复发。不良反应有震颤、皮疹、血尿、短暂肾功能不全、转氨酶升高等。近来发现抗阿昔洛韦毒株已有所增多，尤其见于HSV-1型。
阿糖腺苷(vidarabine)，剂量为15mg/(kg·d)，共10天。用时须经稀释，缓慢静脉滴注，使其浓度不超过700mg/L，滴注时间不少于12h以上。不良反应有恶心呕吐、造血功能障碍等。
利巴韦林(ribavirin)静脉滴注，剂量为0.5～1g/d，儿童20～30mg/kg体重，连用7～10天。
3.肾上腺皮质激素 尽管存在某些争论，鉴于免疫损害参与本病的发病机制，多数学者仍然主张应用激素治疗本病。皮质激素可减轻炎症反应，解毒和稳定溶酶体系统，降低毛细血管通透性，保护血-脑脊液屏障，消除脑水肿，克服脱水剂所致的反跳作用。一旦确诊本病，可早期、大量、短程使用激素。以地塞米松(dexamethasone)为首选，一般用15～20mg，稀释后静脉滴注，1次/d，10～14天后渐减量。
4.干扰素及其诱生剂 干扰素对多种病毒具有抑制作用。临床上常用300万～500万U，1次/d，肌内注射，约4周为1疗程。
干扰素诱生剂如聚肌胞等，促使人体产生内源性干扰素，用于治疗本病的疗效尚不肯定。
5.中医中药 中医治疗病毒性脑炎以清热解毒为主，采用芳香化浊、活血通络原则。方剂有犀角地黄汤、白虎汤、清瘟败毒饮、银翘散等加减；成药有
紫雪丹、
安宫牛黄丸等。
预后
预后：单纯疱疹病毒脑炎病死率可高达70%，大多死于起病后2周内。凡出现深
昏迷、颅内高压严重、抗病毒治疗过晚者，往往预后较差。幸存者的半数留有不同程度的神经系统后遗症，如记忆力减退或失忆、
语言障碍、精神异常、劳动力丧失，甚至呈植物状态。
预防
1.注意增强体质，预防上呼吸道感染。
2.新生儿及儿童按要求积极实施计划免疫接种。
3.早期综合治疗，减轻并发症和后遗症。
